F-35 kan bære med seg et stort utvalg våpen med både gammel og ny teknologi. Den perioden av krigen hvor flyet skal være vanskelig å oppdage, vil det bare ta med våpen i buken. Standard opplasting vil være to AIM-120 AMRAAM missiler og to JDAM satellittstyrte bomber på 900 kilo hver. Dersom ikke kravene til stealth er så store, kan man laste opp til sammen 8165 kilo med våpen og drivstoff fordelt på 11 bærepunkter. F-35 kan engasjere åtte luftmål og 16 bakkemål samtidig.

Kritikere hevder at F-35 ikke er god nok i luftkamp. Kritikken forutsetter for det første at fienden klarer å oppdage flyet. Dernest forutsetter kritikerne at fremtidens luftkamp dreier seg om å manøvrere flyet inn bak på halen til motstanderen.

Den teknologiske utviklingen har kommet lengre enn dette. Sensorene, radaren og missilene gjør det mulig for flygeren på en F-35 å engasjere motstanderen lenge før han klarer å komme i posisjon til å bruke flyets kanon. US Air Force hevder altså at F-35 kommer til å bli seks ganger mer effektiv i luftkamp enn andre jagerfly – med unntak av F-22 som er enda mer effektiv.